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Sujet de thèse de l’école doctorale de chimie : Modélisation de l’élaboration et de la stabilité des émulsions doubles

Title : Modelling the preparation and the stability of double emulsions

contact: Nida Othman, nida.othamn@univ-lyon1.fr, LAGEPP

Co-supervision: Noureddine Lebaz, Yves Chevalier

Summary:

Double emulsions consist of small droplets of one fluid suspended in larger droplets of another immiscible fluid. They are widely spread in food, cosmetic, pharmaceutical and chemical industries. The final product quality in these applications is determined by the size of micro- (i.e. internal) and macro- (i.e. external) droplets as well as the encapsulation efficiency of the internal phase. They are usually prepared by two steps1. The first step consists of preparing a primary emulsion where the internal phase is dispersed into the intermediate phase under high shear energy to form small micro-droplets. In the second step, the primary emulsion is dispersed into a continuous external phase to form the macro-droplets. During this second preparation step, different phenomena may occur, including macro-droplet breakage and coalescence, escape of micro-droplets, swelling or shrinkage, and over-swelling leading to macro-droplet explosion2–7. These phenomena are governed by physico-chemical parameters as well as the energy dissipation by the emulsification device. These conditions need to be optimized in order to maximize the encapsulation rate and ensure a longer physical stability of the double emulsion.

The first objective of this project is to investigate double emulsion preparation using different emulsification devices, such as impeller-stirred tanks, Ultra-Turrax rotor-stator and static mixers and to develop models to describe the evolution of the internal and external droplet size distributions as well as the release rate of solutes from inner droplets or of entire micro-droplets to the external continuous phase as a function of the operating conditions, including the energy dissipation, emulsifiers, the amount of salt (and its effect on the surfactant and on the release rate), the viscosity ratio between the internal and external phases and the volume fractions of both phases. Two population balances will be developed to describe the droplet size distribution of the micro- (so internal) and macro-droplets (external) that will include the different phenomena affecting the droplet size (mainly breakage, coalescence, release of micro-droplets). Besides, these balances will be combined to a model describing the release rate (mainly due to leakage of micro-droplets, while accounting for surface tension and osmotic pressure). The predictions of the model in terms of droplet size distributions, water and salt uptakes by double emulsion droplets will be validated by comparison to experimental results. The relative contributions of different phenomena (breakage, coalescence events, osmotic swelling) will be varied by changing the composition of the emulsions (viscosity of oil, internal water content, salt concentration type and amount of emulsifiers). The outcome of modeling is a disclosure of the most relevant parameters pertaining to the emulsification process and the formulation, such that advantages and limitations of the each can be highlighted.

The second objective of this project is to monitor the release rate and the droplet size during storage of these emulsions. During storage, changes in the size are due to swelling, coalescence, over-swelling leading to droplet explosion as well as diffusion of internal droplets, while the release mechanism is governed by diffusion. These tasks will be supported by experimental measurements of the droplet size by granulometry, the release of salt by conductivity, online in situ measurements of the droplet size by video probe as well as observations by microscopy. A high speed camera will be used to observe individual droplets to identify breakage and coalescence events of individual macrodroplets and eventually the leakage of microdroplets. The simulations will be done in Matlab®.

As a final aim of this project, the change of phase of the encapsulating matrix will be considered. In pharmaceutical applications, the oil phase is made of a biocompatible polymer dissolved in an organic solvent to prepare double emulsions. During a second step, the solvent diffuses out of the globule which leads to the precipitation of the polymer as a “membrane” separating to aqueous compartments. Therefore, it becomes necessary to account for supplementary phenomena related to solvent extraction as well as phase changes from liquid to solid in the oil phase in the diffusion model.

(1)            Matsumoto, S.; Kita, Y.; Yonezawa, D. An Attempt at Preparing Water-in-Oil-in-Water Multiple-Phase Emulsions. J. Colloid Interface Sci. 1976, 57 (2), 353–361. https://doi.org/10.1016/0021-9797(76)90210-1.

(2)            Multiple Emulsions: Technology and Applications; Aserin, A., Ed.; Wiley series on surface and interfacial chemistry; Wiley-Interscience: Hoboken, N.J, 2008.

(3)            Schmidts, T.; Dobler, D.; Nissing, C.; Runkel, F. Influence of Hydrophilic Surfactants on the Properties of Multiple W/O/W Emulsions. J. Colloid Interface Sci. 2009, 338 (1), 184–192. https://doi.org/10.1016/j.jcis.2009.06.033.

(4)            Chávez-Páez, M.; Quezada, C. M.; Ibarra-Bracamontes, L.; González-Ochoa, H. O.; Arauz-Lara, J. L. Coalescence in Double Emulsions. Langmuir 2012, 28 (14), 5934–5939. https://doi.org/10.1021/la205144g.

(5)            Jager-Lezer, N.; Terrisse, I.; Bruneau, F.; Tokgoz, S.; Ferreira, L.; Clausse, D.; Seiller, M.; Grossiord, J.-L. Influence of Lipophilic Surfactant on the Release Kinetics of Water-Soluble Molecules Entrapped in a W/O/W Multiple Emulsion. J. Controlled Release 1997, 45 (1), 1–13. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(96)01507-6.

(6)            Mezzenga, R.; Folmer, B. M.; Hughes, E. Design of Double Emulsions by Osmotic Pressure Tailoring. Langmuir 2004, 20 (9), 3574–3582. https://doi.org/10.1021/la036396k.

(7)            Shere, A. J.; Cheung, H. M. MODELING OF LEAKAGE IN LIQUID SURFACTANT MEMBRANE SYSTEMS. Chem. Eng. Commun. 1988, 68 (1), 143–164. https://doi.org/10.1080/00986448808940403.

 

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Modélisation par la méthode du champs de phase de la nucléation et croissance d’un cristal issu d’une solution binaire sursaturée

Proposition de stage Master (6 mois) 

Intitulé : Modélisation par la méthode du champs de phase de la nucléation et croissance d’un cristal issu d’une solution binaire sursaturée

Figure 1 : Cristal de glace en croissance 

Contexte : 

La cristallisation est une opération unitaire permettant d’isoler un produit des autres constituants du mélange sous forme de particules. Pour maîtriser le procédé à l’échelle industrielle, il est nécessaire de comprendre, modéliser et mesurer la cinétique des phénomènes en jeu (nucléation, croissance, agrégation de particules, brisures, …) lors de la formation des particules. Ce stage propose de modéliser la nucléation et la croissance d’un cristal issu d’une solution sursaturée en s’appuyant sur la modélisation par la méthode du champs de phase. Cette méthode permet de prédire la géométrie du cristal en formation, qui est en général simplifiée dans d’autres méthodes de modélisation.

Sujet : L’objectif du stage est d’utiliser la méthode du champs de phase pour modéliser la croissance d’un cristal. Au niveau expérimental, le stagiaire étudiera la nucléation et la croissance d’un cristal issu d’une solution sursaturée contenant un mélange binaire. Puis, il modélisera la croissance du cristal en s’appuyant sur la méthode du champs de phase.

Le stage nécessitera de réaliser les tâches suivantes :

1) Effectuer une étude bibliographique sur la modélisation par champs de phase dans le domaine de la cristallisation et établir une synthèse de l’état des connaissances.

2) Réaliser des essais de cristallisation et caractériser la vitesse de croissance et la morphologie du cristal par cryo-microscopie.

3) Réaliser une analyse paramétrique pour définir les paramètres influents du changement de phase.

4) Développer le modèle de croissance du cristal par la méthode du champs de phase.

Profil : 

Vous êtes étudiant en dernière année d’école d’ingénieur (INSA, CPE, ENSIC, ENSIACET, ENSGTI, EMSE, …). Vous préparez un M2 en Chimie-physique, Physique-chimie ou Génie des Procédés. Vous aimez les expériences et êtes intéressé par la modélisation.

Durée : 6 mois (Début du stage souhaité : Février/début mars 2019)

Lieu : Laboratoires LAGEPP (campus de la Doua)

Contacts : Envoyer CV + LM + notes des années précédentes aux adresses suivantes :

Aurélie GALFRE (Maître de conférences en Génie des Procédés/ Chimie Industrielle) :

aurelie.galfre@univ-lyon1.fr (LAGEPP)

Thierry BIBEN (Professeur en Physique ) :

thierry.biben@univ-lyon1.fr (iLM)

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Modelling of transport phenomena in open-cell foams using graphs.

Modelling of transport phenomena in open-cell foams using graphs.
Duration : 12 Months (possible extension)
Location : Control and Process Engineering Laboratory (LAGEP, UMR CNRS 5007) Lyon
(France) in the DYCOP research team
Opening of the position: January 2019
Funding : ANR-DFG project INFIDHEM.
Employer : University of Claude Bernard, Lyon 1. (https://www.univ-lyon1.fr)
Project leader: Bernhard Maschke
Scientific advisors : Isabelle Pitault, Marie-Line Zanota.
Contact persons : isabelle.pitault@univ-lyon1.fr / +33 4 72 43 13 73
Keywords : Modelling, conduction, convection, graph, open-cell foam.

Description of the Research Project:
Context:
This post-doctoral project is funded by the International Collaborative Research Project ANR-DFG
INFIDHEM (https://websites.isae-supaero.fr/infidhem). This project focuses on networks of heterogeneous
systems, as for instance in smart foams for acoustics, or coupled mass and heat transport phenomena in
catalytic foams. Their mathematical description consists in systems of PDEs defined on graphs or more
general k-complexes, to computational tools to obtain a reduced model defined on a clustered graphs or kcomplexes
with desired physical properties. The objective of the project is to develop tools for their analysis,
model reduction, simulation and control, combining classical tools for infinite-dimensional systems and the
theory of interconnected port-Hamiltonian (PH) systems.
The subject of the post-doctoral project consists in modelling the transport phenomena in open-cell foams
commonly used in diverse industrial applications e.g. heat exchangers or structured catalytic reactors based
on graphs associated with the solid and the fluid phases.
The derivation of these graphs has been the subject of a previous project in collaboration with the Laboratory
of Catalytic Chemical Engineering (LGPC, Villeurbanne, France) and has been performed for about forty
foams, using X ray-tomography and image analysis. The objectives of the project are to use these data to
derive a structured dynamical model and implement a simulation model based on discrete balance equations
associated with the graphs, derive reduced order models and perform comparison with some dynamic
measurements first for heat transfer alone and then with convection in the fluid phase.

Assignment:
The working assignment encompasses three parts.
As a preliminary task, some specific samples of open cell foams shall be selected from their geometrical,
topological data (graph) based on the data from resulting from their image analysis.
The second task consists, in collaboration with the partners of the project at the Technical University of
Munich, to implement the dynamical model expressed as a system of discrete balance equations using the
topological and physical properties of the sample foams.
The third task consists in performing numerical simulations and confront the results with existing or still to
be completed experimental results. For this purpose, the parametric identification of local and global
parameters of the foam such as the effective conductivity and effective porosity will be carried out.
This assignment shall be realized in close collaboration with the DYCOP research team of the LAGEP, with
the LGPC laboratory and the chair on Automatic Control of the Technical University in Munich.

Required Profile: PhD in Chemical Engineering or Thermal Engineering. Experience in programming on
Matlab and/or Python, fluent knowledge of the English language and good skills for the scientific writing are
highly appreciated. Interest and ability to work in multidisciplinary teams and collaborative research is also
highly appreciated.
Monthly gross wage : between 2300 and 2900 € (depending on the experience)

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Caractérisation des processus de transfert de matière et d’adsorption/désorption d’anticorps/antigènes dans un dispositif de diagnostic biologique par la technique de la chromatographie d’affinité.

Contexte
Les systèmes de diagnostic in vitro permettent d’identifier l’origine d’une maladie à partir d’échantillons biologiques prélevés sur un patient. Les immunoessais, l’une des technologies utilisée pour les systèmes de diagnostic in vitro, permettent de détecter ou de quantifier la présence d’antigènes ou d’anticorps dans un échantillon biologique. Ils reposent sur le principe de la réaction immunologique : la reconnaissance spécifique entre un anticorps et un antigène.
Les mécanismes physiques mis en jeu lors des différentes étapes d’un test d’immunoessai sont nombreux et dépendent beaucoup des conditions expérimentales. Les processus de test complets sont donc extrêmement complexes et ne sont pour l’instant mis au point que par une approche essentiellement empirique, donc coûteuse en temps et en ressources.
Afin d’améliorer et de concevoir les systèmes de diagnostic de façon plus rationnelle et efficace, il y a donc un intérêt fort à apporter une compréhension fine et une vision intégrée de l’ensemble des mécanismes mis en jeu dans les tests. Focaliser le travail empirique de conception et d’optimisation sur des paramètres critiques pré-identifiés par un modèle prédictif aurait donc un impact direct sur l’efficacité de développement de nouveaux systèmes ou tests, voir sur la performance des tests eux-mêmes.

Dans ce cadre, une collaboration a été établie entre le LAGEP et la société bioMérieux dans la mesure où les processus physico-chimiques se produisant dans les dispositifs de diagnostic concernés relèvent du Génie des Procédés : il s’agit de processus de transfert de matière et d’adsorption/désorption.
Un outil expérimental composé d’une colonne contenant un lit fixe de particules a été mis en place afin d’étudier les phénomènes physico-chimiques mis en jeu lors des tests d’immunoessais. Parallèlement, un modèle dynamique de l’outil expérimental prenant en compte les processus de transfert de matière a été développé et implémenté avec le logiciel Matlab. Ces outils expérimentaux et de modélisation sont utilisés i) pour affiner notre connaissance des mécanismes impliqués dans la capture d’antigènes par des anticorps immobilisés sur des surfaces et ii) identifier les paramètres critiques des systèmes de diagnostic.

Le travail se fera au LAGEP, Laboratoire d’Automatique et de Génie des Procédés (LAGEP-UMR CNRS 5007) et plus particulièrement au sein de l’équipe Dynamique et Commande des Procédés (DYCOP) dont les thématiques de recherche concernent, entre autres, la caractérisation et la modélisation des phénomènes de transfert de matière dans les milieux poreux.
Ce travail se fait en collaboration avec la société bioMérieux (Laurent Drazek – Laurent.DRAZEK@biomerieux.com)

Description du stage
Durant ce stage il s’agira :
-d’utiliser et d’améliorer l’outil expérimental mis en place pour étudier les phénomènes physico-chimiques mis en jeu lors de la capture d’antigènes par des anticorps immobilisés sur un support.
Des anticorps seront immobilisés sur un lit de particules dans une colonne. Des antigènes seront injectés à l’entrée de la colonne de chromatographie. La concentration en antigène sera mesurée en sortie de colonne pour obtenir des courbes de perçage. L’influence de certains paramètres (tels que le débit et la concentration d’antigènes en entrée de colonne) sur les courbes de perçage devra être étudiée.
-d’exploiter les courbes de perçage obtenues pour caractériser les paramètres physico-chimiques intervenant dans les interactions anticorps/antigènes.
Profil recherché
– Niveau d’étude : Licence 2 ou IUT, Licence 3 ou première année d’école d’ingénieur, Master 1 ou deuxième année d’école d’ingénieur
– Qualités requises : organisation, rigueur, motivation, travail en équipe, goût pour l’expérimentation.

Compétences
– Compétences en analyses physico-chimiques
– Connaissances de base en immunologie appréciées mais pas obligatoires.

Lieu
Laboratoire LAGEP (UMR CNRS 5007, Université Lyon 1)
Bâtiment CPE
43 boulevard du 11 novembre 1918
69 100 VILLEURBANNE

Durée proposée
2 à 4 mois (à partir de septembre 2018 – dates flexibles)

Conditions d’accueil
Le stagiaire sera co-encadré par Maëlenn Robin et Mélaz Tayakout-Fayolle au sein de l’équipe DYCOP du LAGEP.
Gratification de stage : gratification légale (~3.60 €/heure soit ~500€/mois)

Contact
Merci d’envoyer vos CV et lettres de motivation à Maëlenn Robin (maelenn.robin@etu.univ-lyon1.fr – 04 72 43 18 70).

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Caractérisation des processus de transfert de matière et d’adsorption/désorption d’anticorps/antigènes dans un dispositif de diagnostic biologique par la technique de la chromatographie d’affinité.

<strong>Contexte</strong>
Les systèmes de diagnostic in vitro permettent d’identifier l’origine d’une maladie à partir d’échantillons biologiques prélevés sur un patient. Les immunoessais, l’une des technologies utilisée pour les systèmes de diagnostic in vitro, permettent de détecter ou de quantifier la présence d’antigènes ou d’anticorps dans un échantillon biologique. Ils reposent sur le principe de la réaction immunologique : la reconnaissance spécifique entre un anticorps et un antigène.
Les mécanismes physiques mis en jeu lors des différentes étapes d’un test d’immunoessai sont nombreux et dépendent beaucoup des conditions expérimentales. Les processus de test complets sont donc extrêmement complexes et ne sont pour l’instant mis au point que par une approche essentiellement empirique, donc coûteuse en temps et en ressources.
Afin d’améliorer et de concevoir les systèmes de diagnostic de façon plus rationnelle et efficace, il y a donc un intérêt fort à apporter une compréhension fine et une vision intégrée de l’ensemble des mécanismes mis en jeu dans les tests. Focaliser le travail empirique de conception et d’optimisation sur des paramètres critiques pré-identifiés par un modèle prédictif aurait donc un impact direct sur l’efficacité de développement de nouveaux systèmes ou tests, voir sur la performance des tests eux-mêmes.

Dans ce cadre, une collaboration a été établie entre le LAGEP et la société bioMérieux dans la mesure où les processus physico-chimiques se produisant dans les dispositifs de diagnostic concernés relèvent du Génie des Procédés : il s’agit de processus de transfert de matière et d’adsorption/désorption.
Un outil expérimental composé d’une colonne contenant un lit fixe de particules a été mis en place afin d’étudier les phénomènes physico-chimiques mis en jeu lors des tests d’immunoessais. Parallèlement, un modèle dynamique de l’outil expérimental prenant en compte les processus de transfert de matière a été développé et implémenté avec le logiciel Matlab. Ces outils expérimentaux et de modélisation sont utilisés i) pour affiner notre connaissance des mécanismes impliqués dans la capture d’antigènes par des anticorps immobilisés sur des surfaces et ii) identifier les paramètres critiques des systèmes de diagnostic.

Le travail se fera au LAGEP, Laboratoire d’Automatique et de Génie des Procédés (LAGEP-UMR CNRS 5007) et plus particulièrement au sein de l’équipe Dynamique et Commande des Procédés (DYCOP) dont les thématiques de recherche concernent, entre autres, la caractérisation et la modélisation des phénomènes de transfert de matière dans les milieux poreux.
Ce travail se fait en collaboration avec la société bioMérieux (Laurent Drazek – Laurent.DRAZEK@biomerieux.com)

<strong>Description du stage </strong>
Durant ce stage il s’agira :
-d’utiliser et d’améliorer l’outil expérimental mis en place pour étudier les phénomènes physico-chimiques mis en jeu lors de la capture d’antigènes par des anticorps immobilisés sur un support.
Des anticorps seront immobilisés sur un lit de particules dans une colonne. Des antigènes seront injectés à l’entrée de la colonne de chromatographie. La concentration en antigène sera mesurée en sortie de colonne pour obtenir des courbes de perçage. L’influence de certains paramètres (tels que le débit et la concentration d’antigènes en entrée de colonne) sur les courbes de perçage devra être étudiée.
-d’exploiter les courbes de perçage obtenues pour caractériser les paramètres physico-chimiques intervenant dans les interactions anticorps/antigènes.
Profil recherché
– Niveau d’étude : Licence 2 ou IUT, Licence 3 ou première année d’école d’ingénieur, Master 1 ou deuxième année d’école d’ingénieur
– Qualités requises : organisation, rigueur, motivation, travail en équipe, goût pour l’expérimentation.

<strong>Compétences </strong>
– Compétences en analyses physico-chimiques
– Connaissances de base en immunologie appréciées mais pas obligatoires.

<strong>Lieu</strong>
Laboratoire LAGEP (UMR CNRS 5007, Université Lyon 1)
Bâtiment CPE
43 boulevard du 11 novembre 1918
69 100 VILLEURBANNE

<strong>Durée proposée</strong>
2 à 4 mois (à partir de septembre 2018 – dates flexibles)

<strong>Conditions d’accueil </strong>
Le stagiaire sera co-encadré par Maëlenn Robin et Mélaz Tayakout-Fayolle au sein de l’équipe DYCOP du LAGEP.
Gratification de stage : gratification légale (~3.60 €/heure soit ~500€/mois)

<strong>Contact </strong>
Merci d’envoyer vos CV et lettres de motivation à Maëlenn Robin (maelenn.robin@etu.univ-lyon1.fr – 04 72 43 18 70).

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Stabilisation de systèmes de contrôle non uniformément observables : Des singularités d’observabilité illustrées en génie chimique

Etablissement d’inscription : Université Claude Bernard Lyon1
Intitulé du doctorat : Automatique
Sujet de la thèse : Stabilisation de systèmes de contrôle non uniformément observables : Des singularités d’observabilité illustrées en génie chimique
Unité de recherche : LAGEP
Directeur de thèse : M. Vincent Andrieu

Domaine et Contexte scientifique

Ce sujet de thèse s’inscrit dans le cadre des activités de l’équipe SNLEP du LAGEP et plus précisément du développement de nouvelles méthodes de conception d’algorithmes d’automatique pour le contrôle et la supervision de procédés chimiques. Les modèles utilisés dans le génie des procédés sont en général non linéaires et incertains. Le contexte théorique de cette thèse se situe donc dans le cadre de la théorie du contrôle pour des modèles non linéaires d’évolution. Plus précisément, nous allons considérer des problèmes d’observation et de stabilisation de point de fonctionnement.
Lire la suiteSujet de thèse ED EEA 2018Andrieu

Filed under: Recrutement, Sujet(s) de Thèse

Approche thermodynamique pour la commande des systèmes multiphasiques : application à une pompe à chaleur

Etablissement d’inscription : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : ED 160 EEA de Lyon
Intitulé du doctorat : Automatique
Sujet de la thèse : Approche thermodynamique pour la commande des systèmes multiphasiques : application à une pompe à chaleur
Unité de recherche : LAGEP UMR5007
Directeur de thèse : Pr. Bernhard Maschke

Domaine et contexte scientifiques
Ce sujet de thèse s’inscrit dans le cadre des activités de recherche que mène l’équipe DYCOP sur la modélisation et la commande des systèmes énergétiques complexes pour lesquels le formalisme des systèmes hamiltoniens à ports est particulièrement bien adapté.
Lire la suiteProposition de sujet de thèse 2018 Maschke

 

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The role of tight junctions in dermal absorption : understanding of transport mechanism

Disciplines: pharmaceutical sciences –
Laboratory LAGEP (Laboratoire d’Automatique et de Génie des Procédés) CNRS UMR 5007), Prof. Stéphanie BRIANÇON, GePharm team
Doctoral school: Interdisciplinary Doctoral program in health-sciences (EDISS) – ED 205

Description
Scientific background and rationale:
Tight junction proteins have been shown to be involved in the skin barrier function. Recent studies have led to significant advances for understanding of TJ function, composition and regulation in healthy skin and dermatologic diseases (atopic dermatitis, psoriasis…). The understanding of the role of TJ in skin barrier could be used to study their involvement in transport of endogenous or exogenous substances. However, there are very few studies related to TJ barrier and its impact on drug delivery or its inclusion in penetration models.

Aim:
The PhD student will study the role of tight junctions in the delivery of hydrophilic drug in the presence of blockers or not and suggest new mechanisms of percutaneous absorption.
Description of the project methodology:
– Bibliographic review and choice of hydrophilic drug models
– Experiments of drug diffusion through the skin under different conditions (with or without stratum corneum which is the main barrier to the penetration of drugs)
– Study of the effect of TJ modulators on skin absorption of model drug
– Characterization of skin permeation parameters by different methods (Tape-stripping, Raman confocal microscopy, electron microscopy, immunofluorescence microscopy…)
-Collection of skin penetration data for establishment in the future of new dynamic models of percutaneous absorption including TJ as skin barrier (collaboration with DYCOP group at LAGEP)

Expected results:
The understanding of the role of TJ in hydrophilic drug cutaneous absorption is expected.
Perspectives:
This knowledge might offer new therapeutic opportunities and improve drug delivery/skin absorption.
Skills required:
-A master degree in Pharmaceutical sciences, Toxicology or Molecular biology.
-Knowledge on skin permeation studies is a plus
-Experience in advanced analytical and bioanalytical techniques
-Fluent English and French
Bibliography:
Basler K. J. Control. Release 242 (2016) 105-118.
Deli MA. BBA-Biomembr. 1788 (2009) 892-910.
Paweloszek R, Briançon S, Chevalier Y, Gilon-Delepine N, Pelletier J, Bolzinger MA. Pharm. Res. 33 (2016b) 1576-1586.

Key-words: Tight junction, skin absorption, drug delivery, stratum corneum, skin barrier
Contact (Supervisor Name and email): Prof. Marie-Alexandrine Bolzinger, marie.bolzinger@univ-lyon1.fr; Dr. Jacqueline Resende de Azevedo (jacqueline.resende-de-azevedo@univ-lyon1.fr
Application should include: CV, application letter, Names and addresses of two references.
The application file should be sent before May 14, 2017 to: (marie.bolzinger@univ-lyon1.fr). The open competitive recruitment process is in two steps: 1. Internal laboratory procedure. 2. Interdisciplinary jury of EDISS.Disciplines: pharmaceutical sciences –
Laboratory LAGEP (Laboratoire d’Automatique et de Génie des Procédés) CNRS UMR 5007), Prof. Stéphanie BRIANÇON, GePharm team
Doctoral school: Interdisciplinary Doctoral program in health-sciences (EDISS) – ED 205

 

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Etude expérimentale et modélisation du procédé de granulation humide

Laboratoire : Laboratoire d’Automatique et Génie des Procédés (LAGEP, UMR CNRS 5007) – Equipe Procédés d’Elaboration du Solide et Equipe Génie Pharmacotechnique
Coordonnées: LAGEP, Université Lyon 1, 43 Bd du 11 novembre 1918, Bâtiment CPE-308G, 69622 Villeurbanne Cedex,
Contact : claudia.cogne@univ-lyon1.fr, +33 (0)4 43 72 18 55
Encadrants : Claudia Cogné (direction), Sandrine Bourgeois (co-encadrement)

Description:
Context
Wet granulation is a process encountered in many industries (pharmaceutical, chemical, food) to produce granules with desired properties from fine powder. During high-shear granulation, a binder solution is added to the mechanically blended powder mix which results in particle size enlargement by the formation of liquid bridges between primary particles. A typical high shear granulation experiment implies a premixing of the initial dry powder, the addition of the liquid binder and the drying step. This work will focus on the first two stages.
Wet granulation is primarily used to improve the physical and rheological properties of the powder and therefore to facilitate handling and further processing. The control of the process is required especially in pharmaceutical field, to improve reproducibility, to achieve acceptable drug content uniformity and to ensure product stability.

Previous works

Amongst the recent studies, the bibliographic review underlines the complex particle design process that could be summarized in three points:
• Wet granulation is commonly described as a combination of three steps [1]: (i) wetting and nucleation, (ii) consolidation and growth by coalescence and (iii) attrition and breakage. Studies are commonly focused on the investigation of one predominant mechanism. But the ability to predict the intensity of the different granulation mechanisms and their interactions is difficult.
• Systematic studies [2-3] have been carried out to investigate correlations between operating conditions (fill ratio, impeller speed, chopper presence …), physico-chemical properties of the binder solution (wettability, contact angle, viscosity …) and granules quality (size, distribution, flowability, homogeneity …). But the effect of the operating parameters on the granulation mechanisms is highly dependent on the raw materials (particles size, porosity…) and on the technology, which make difficult the scalability and the optimization of the process.
• In recent years, research efforts have been complemented by computer simulations. Modelling approaches for wet granulation processes that can be loosely separated into two categories [4]: (i) Empirical models based on adimensional numbers determination are often limited to a specific application and can hardly be extended toward other granulation processes; (ii) Population balance models provide a more fundamental framework for tracking changes in particle properties over time, though they require empirical parameters that cannot easily be measured and neglect the flow pattern of powder.

Objective
The main objective of this project is to develop more fundamental scientific knowledge and experimental data set to understand the interactions between the intrinsic characteristics of a powder, physico-chemical properties of the binder, process parameters and the final quality of the produced granules. The significant number of parameters making the experimental study rather important, an approach by the numerical simulation will be also developed. So, the program of this study could be divided in two parts:
(1) An experimental investigation in order to study and to control the interparticle force effects and the physico-chemical characterization of the interfaces. Moreover, the produced granules will be characterized in term of size distribution, porosity, surface, mechanical resistance and flowability.
(2) The development of a multi-scale model taking into account the flow pattern of particles to predict the size distribution of particles. The Discrete Element Method (DEM) seems to be the ideal approach. Firstly, it allows tracking particles as they move through space and collide, in order to identify key parameters that affect the quality of the mixture and the segregation of particles. Secondly, it allows the integration of complex interactions between particles, such as cohesion or breaking forces by taking into account variables such as the collisions frequency or particles relative velocities. As the Discrete Element Method is known to be computationally expensive, an alternative solution could be the development of an hybrid model by coupling DEM with population balance model. This could be done by dividing the simulation domain into multiple compartments with each of them having its own agglomeration kinetics.

Particular skills develop during the PhD multidisciplinary skills (experimentation, powder characterization, modeling), knowledge and use of various techniques and equipment (high shear granulator, powder flow analyzer, annular shear cell) and development of multi-scale model such as DEM, should allow to the PhD student to improve specific knowledge in process engineering and pharmaceutical technology.

Candidate profile:
Engineer in chemical engineering or equivalent with a master degree. Experience in the field of modeling will be advisable.

Références
[1] Saleh K., Guigon P. (2009) Mise en oeuvre des poudres – Techniques de granulation et liants, Techniques de l’Ingénieur, J2 254.
[2] Chitu T. et al., (2011) Effect of chopper presence, design and impeller speed, Powder Technology, 206 (1-2), 34-43.
[3] Smirani-Khayati N. et al., (2009) Binder liquid distribution during granulation process and its relationship to granule size distribution, Powder Technology, 195 (2), 105-112.
[4] Bouffard J. et al., (2012) A multiscale model for the simulation of granulation in rotor-based equipment, Chemical Engineering science, 81, 106-117.
Laboratoire : Laboratoire d’Automatique et Génie des Procédés (LAGEP, UMR CNRS 5007) – Equipe Procédés d’Elaboration du Solide et Equipe Génie Pharmacotechnique
Coordonnées: LAGEP, Université Lyon 1, 43 Bd du 11 novembre 1918, Bâtiment CPE-308G, 69622 Villeurbanne Cedex,
Contact : claudia.cogne@univ-lyon1.fr, +33 (0)4 43 72 18 55
Encadrants : Claudia Cogné (direction), Sandrine Bourgeois (co-encadrement)

 

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Modélisation des phénomènes de transports lors de la pénétration percutanée.


Direction : Isabelle Pitault (CNRS) : LAGEP UMR 5007 (UCBLyon1-CNRS)
isabelle.pitault@univ-lyon1.fr
Co-Encadrement : Jacqueline Resende De Azevedo (MCU) : LAGEP UMR 5007 (UCBLyon1-CNRS)
jacqueline.resende-de-azevedo@univ-lyon1.fr

Contexte et objectifs généraux de la thèse :
Une des voies d’administration d’actifs pharmaceutiques ou de pénétration de composés toxiques dans le corps est la voie percutanée. Pour étudier expérimentalement la pénétration de ces actifs à travers la peau, on utilise un dispositif appelé cellule de Franz. Ce dispositif permet de maintenir une peau tendue entre deux compartiments (un compartiment où les composés chimiques sont appliqués sur la peau et un réceptacle), de mesurer les flux de matière transférés d’un compartiment à l’autre et de mesurer les composés qui restent adsorbés sur la peau. Le LAGEP (et en particulier l’équipe Génie Pharmacotechnique) dispose d’une banque de données expérimentales concernant ces processus, obtenues sur des explants cutanés de peau morte ou métaboliquement viable et ce pour un grand nombre d’actifs [1-4]. Cependant, ces données n’ont pas encore été exploitées pour réaliser la modélisation fine des phénomènes de transport dans les différentes couches de la peau. Il est donc proposé dans ce travail de thèse de les exploiter et de définir les modèles les représentatifs des processus en jeu. En effet, la modélisation des processus de transport dans la peau permettrait une meilleure compréhension des interactions molécules/media. Elle est cruciale en pharmacologie pour la prédiction de la libération transdermique d’un actif, mais aussi en sécurité (attentats, accidents technologiques,…) pour l’évaluation de l’exposition cutanée aux produits toxiques. Elle pourrait aussi être utile à la conception de membranes bio-mimétiques.

Le LAGEP est très bien positionné pour mener à bien cette étude pluridisciplinaire dans la mesure où coexistent en son sein des spécialistes de Génie des Procédés ayant une très bonne expérience de la modélisation des processus de diffusion dans des matériaux complexes [5,6] et des spécialistes de Pharmacotechnie qui maîtrisent les outils expérimentaux [1-4].


Description du projet :

La peau est un milieu poreux membranaire biologique qui présente à la fois de fortes similitudes structurales avec les milieux poreux utilisés dans les procédés chimiques (catalyseurs, membranes organiques et inorganiques, adsorbant,…) et des spécificités dues à l’alternance de couches lipophiles et hydrophiles et à la présence et à l’activité des cellules la composant, qui en font une barrière naturelle sélective. La fonction barrière de la peau est assurée en partie par le stratum corneum, couche la plus superficielle de l’épiderme composée de cellules mortes. La perméabilité cutanée fait ainsi intervenir des procédés chimiques, physiques et biologiques.
Dans ce domaine, les nombreuses études expérimentales publiées ont principalement pour but d’estimer des diffusivités effectives afin de comparer les propriétés de diffusion des différentes substances chimiques. Les expériences ont été en grande majorité réalisées in vitro sur de la peau métaboliquement inactive. Mais des études récentes sur de la peau encore vivante montrent des phénomènes de transports différents dans les deux media. Des études de modélisation des phénomènes de transports ont aussi été publiées [7,8]. Les modèles sont classés en deux catégories : les modèles macroscopiques et les modèles microscopiques. Les modèles macroscopiques sont principalement des modèles de transfert par diffusion dans toute l’épaisseur de la peau. Ce sont des modèles “simplistes” utilisant souvent le modèle de Fick pour représenter les flux de matière, qui considèrent que la peau est un milieu homogène et qui souvent ne prennent en compte qu’un seul des autres phénomènes ayant lieu dans la peau (dissolution dans le fluide vecteur, évaporation pour l’eau principalement, activité métabolique dans les cellules et élimination dans le système de circulation sanguine). Quant aux modèles microscopiques, ils ne concernent que la modélisation détaillée d’une petite partie de la peau qui est souvent le stratum corneum mais qui permet de fournir des valeurs de coefficients de diffusion plus précises. Tous ces modèles n’ont été actuellement développés que pour de la peau morte. Ils ne sont pas satisfaisants pour modéliser le transport dans la peau vivante. De plus, l’utilisation du modèle de Fick ne permet pas de représenter correctement les couplages entre les espèces mobiles et les cellules et les interactions entre les espèces mobiles comme par exemple leur comportement vis-à-vis de l’évaporation de l’eau due aux conditions environnementales (température, hygrométrie).

L’objectif principal de la thèse est de modéliser les phénomènes de transports dans la peau à partir de la banque de données expérimentales du LAGEP (eq. GEPHARM). Ces données expérimentales ont été réalisées sur de la peau d’oreille de cochon morte ou vivante dans des conditions environnementales variables (température, hygrométrie) mais contrôlées. Des modèles de diffusion tels que celui de Stephen-Maxwell sera préféré au modèle de Fick pour modéliser la diffusion de mélange multi-composants en présence d’émulsion. Des modèles plus complexes et capables de simuler les effets de synergie et/ou de promotion entre actifs, phénomènes observés expérimentalement au LAGEP, seront aussi étudiés. Quelques expériences pourront être réalisées pour mieux appréhender l’établissement des modèles ou acquérir de nouvelles données pour valider les modèles.

Programme détaillé de la thèse:
La thèse se déroulera en plusieurs étapes.
a) Recherche bibliographique (propriétés physiologiques de la peau, mécanismes de transport,
interactions composants de la peau et molécule active/formulation, modèles de pénétration percutanée,…)
b) Réalisation de quelques expériences pour aider à la modélisation du système expérimental, voire la validation des modèles.
c) Choix des données expérimentales existantes pour l’établissement et la validation des modèles.
d) Modélisation de diffusion percutanée. Écriture de différents modèles sur la base des données expérimentales et de la bibliographique. Écriture des codes sous Matlab. Estimation de paramètres. Validation des modèles à l’aide des données expérimentales.
e) Comparaison avec les modèles de la littérature.

Le travail de thèse sera co-encadré par Jacqueline Resende De Azevedo, Maitre de Conférence à l’UCBL dans l’équipe GEPHARM du LAGEP pour la sélection et l’acquisition (si nécessaire) de données expérimentales.

[1] R. Paweloszek, S. Briançon, Y. Chevalier, N. Gilon-Delepine, J. Pelletier, and M.-A. Bolzinger. “Skin Absorption of Anions: Part One. Methodology for In Vitro Cutaneous Absorption Measurements.” (2016) Pharmaceutical Research 33, no. 7, 1564–1575.
[2] R. Paweloszek, S. Briançon, Y. Chevalier, N. Gilon-Delepine, J. Pelletier, and M.-A. Bolzinger. “Skin Absorption of Anions: Part Two. Skin Absorption of Halide Ions.” (2016) Pharmaceutical Research 33, no. 7, 1576–1586.
[3] A. Salerno, I. Pitault, T. Devers, J. Pelletier, and S. Briançon. “Model-Based Optimization of Parameters for Degradation Reaction of an Organophosphorus Pesticide, Paraoxon, Using CeO2 Nanoparticles in Water Media.” (2017) Environmental Toxicology and Pharmacology, 53, 18–28.
[4] A. Salerno, M.-A. Bolzinger, P. Rolland, Y. Chevalier, D. Josse, and S. Briançon. “Pickering Emulsions for Skin Decontamination.” (2016), Toxicology in Vitro, 34, 45–54.
[5] L. Courthial, A. Baudot, E. Jolimaitre, M. Tayakout, C. Jallut, « Moments method applied to the in-situ characterisation of normal butane mass transfer in MFI zeolite membranes » (2006) Desalination 193, 215–223.
[6] Y. Swesi, D. Ronze, I. Pitault, R. Dittmeyer, F. Heurtaux. « Purification process for chemical storage of hydrogen for fuel cell vehicles applications », (2007) International Journal of Hydrogen Energy, 32, 18, 5059-5066.
[7] A. Naegel, M. Heisig, G. Wittum, « Detailed modeling of skin penetration—An overview », (2013) Advanced Drug Delivery Reviews, 65, 191–207.
[8] O. G. Jepps, Y. Dancik, Y. G. Anissimov, M. S. Roberts, « Modeling the human skin barrier — Towards a better understanding of dermal absorption », (2013) Advanced Drug Delivery Reviews, 65, 152–168.

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