Élaboration de nanoparticules contenant l’alendronate de sodium pour une application en ostéoporose

Date de la soutenance :20151127

Commentaire :20151127

  • Etudiant :  MILADI Karim
  • Diplôme : Doctorant Co-tutelle Franco tunisienne
  • Durée d’encadrement :  Octobre 2012 – Décembre 2015
  • Encadrement : A. Elaissar, H. FESSI
Dr-Chimie

The defense was held Friday, November 27, 2015 at 14:30 at the Jacques Bordet room.

The jury consists of

Dr. Gillian BARRATT, CNRS, Université Paris Sud, France, rapporteur
Pr. Sami BOUFI, Faculté des sciences de Sfax, Université de Sfax, Tunisie, rapporteur
Pr. Abderrahman BOURAOUI, Faculté de pharmacie de Monastir, Université de Monastir, Tunisie, examinateur
Dr. Abdelhamid ELAISSARI, CNRS, Université Claude Bernard-Lyon1, France, directeur de thèse
Pr. Hatem FESSI, CNRS, Université Claude Bernard-Lyon 1, France, co-directeur de thèse
Pr. Souad SFAR, Faculté de pharmacie de Monastir, Université de Monastir, Tunisie, co-directeur de thèse


Abstract:

Osteoporosis is the most frequent metabolic disease that affects bone. Many actives have been used as pharmacological treatment of this disease. However, bisphosphonates, especially, alendronate sodium, are indicated as first line regimen. Alendronate is highly efficient but presents low absorption after oral administration. Its solubility in water is 20 mg/ml. It has also poor bioavailability (0.6-0.7%). In addition, this active could lead to many side effects, which are mainly related to the esophagus, the stomach and the intestine. Such effects are linked to a local contact of drug crystals with the mucosa. Encapsulation of active molecules allowed the obtaining of many advantages over conventional pharmaceutical forms such as, bioavailability and tolerance enhancement. In the first part of our study, we managed to encapsulate alendronate sodium in poly--caprolactone nanoparticles via two techniques: nanoprecipitation and double emulsion. Obtained nanoparticles presented a spherical form. Their size ranged between 200 and 450 nm. The highest encapsulation efficiency value was 34% and was obtained via double emulsion technique. This confirms that double emulsion is more suitable for hydrophilic drugs encapsulation. In vitro release profile showed two phases: first phase of burst release and a second more prolonged phase. Mathematical modeling showed that alendronate in vitro release occurs by drug diffusion and polymer chain relaxation. In the second experimental part, we managed to find a more interesting alternative. In fact, we opted for the use of chitosan which is a natural hydrophilic polymer. One of the obtained advantages is the avoidance of organic solvents use. In addition, this approach allowed the enhancement of encapsulation efficiency as this value increased to 70%. The used technique is ionic gelation. It is a simple encapsulation technique that is based on the transformation of a dissolved polymer to a gel-like state. This is due to electrostatic interaction with the added polyanion. Obtained nanoparticles have spherical shape. Sizes ranged between 91 and 175 nm depending on investigated parameters. Overall in vitro release profile was similar to that obtained with the first study but the main advantage is the more rapid release. This could render in vivo application more possible. The prepared particles could present an interesting alternative for osteoporosis treatment by the oral route. In vivo studies in rats were carried out to assess bioavailability and gastrointestinal tolerance of these particles.

  • Etudiant :  MILADI Karim
  • Diplôme : Doctorant Co-tutelle Franco tunisienne
  • Durée d’encadrement :  Octobre 2012 – Décembre 2015
  • Encadrement : A. ELAISSARI, H. FESSI

Dr-Chimie

La soutenance a eu lieu le vendredi 27 Novembre 2015 à 14h30 à la salle Jacques Bordet.

Le jury est composé de:

Dr. Gillian BARRATT, CNRS, Université Paris Sud, France, rapporteur
Pr. Sami BOUFI, Faculté des sciences de Sfax, Université de Sfax, Tunisie, rapporteur
Pr. Abderrahman BOURAOUI, Faculté de pharmacie de Monastir, Université de Monastir, Tunisie, examinateur
Dr. Abdelhamid ELAISSARI, CNRS, Université Claude Bernard-Lyon1, France, directeur de thèse
Pr. Hatem FESSI, CNRS, Université Claude Bernard-Lyon 1, France, co-directeur de thèse
Pr. Souad SFAR, Faculté de pharmacie de Monastir, Université de Monastir, Tunisie, co-directeur de thèse

Résumé de la thèse:

L’ostéoporose est la maladie métabolique la plus fréquente qui touche l’os. Plusieurs substances actives sont utilisées pour le traitement pharmacologique de cette maladie. Cependant, ce sont les bisphosphonates et surtout l’alendronate de sodium, qui sont prescrits en première intention. L’alendronate de sodium est, en effet, très efficace mais présente une faible absorption quand il est administré par la voie orale. Sa solubilité dans l’eau est est de 20 mg/ml. Il présente en outre une faible biodisponibilité (de 0,6 à 0,7%). Cette substance active est aussi à l’origine d’effets indésirables d’irritation au niveau de l’œsophage, l’estomac et l’intestin. Ces effets sont dus à un contact local des cristaux de la substance active avec la muqueuse. L’approche d’encapsulation des substances actives dans des particules polymériques a permis d’obtenir plusieurs bénéfices thérapeutiques comme l’amélioration de la biodisponibilité et la diminution des effets indésirables. Dans la première partie de notre étude, on a réalisé l’encapsulation de l’alendronate dans des nanoparticules à base de poly--caprolactone en utilisant la nanoprécipitation et l’émulsion double. Les nanoparticules obtenues ont une forme sphérique et une taille comprise entre 200 et 450 nm. Le meilleur pourcentage d’encapsulation a été de 34% et il a été obtenu avec la technique d’émulsion double. Ceci confirme que cette méthode est plus adaptée à l’encapsulation des molécules hydrophiles. Le profil de libération in vitro a montré deux phases : une première phase de libération relativement rapide et une deuxième phase beaucoup plus lente. L’analyse par modélisation mathématique a montré que la libération in vitro de l’alendronate se fait par diffusion et relâchement des chaines polymériques. Dans la deuxième partie expérimentale, une alternative plus intéressante que l’encapsulation dans de la poly--caprolactone a été proposée. Il s’agit de l’utilisation du chitosane qui est un polymère naturel hydrophile. Ceci a permis d’éviter l’utilisation de solvants organiques. En plus, une optimisation du pourcentage d’encapsulation a été obtenue (70%) en utilisant la gélification ionique. C’est une technique d’encapsulation simple qui est basée sur le passage d’un polymère en solution à l’état gel suite à une interaction électrostatique avec un polyanion. Les nanoparticules obtenues ont une forme sphérique et une taille allant de 91 à 175 nm en fonction des paramètres opératoires. Le profil général de libération in vitro a été similaire à celui obtenu avec la première étude mais l’avantage est que la libération a été plus rapide. Ceci rend possible une application in vivo des particules préparées. Ces particules peuvent présenter une alternative intéressante pour le traitement de l’ostéoporose par voie orale. Des études in vivo chez le rat ont été réalisées pour étudier la biodisponibilité et la tolérance gastro-intestinale de ces particules.

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