Modélisation des phénomènes de transports lors de la pénétration percutanée.


Direction : Isabelle Pitault (CNRS) : LAGEP UMR 5007 (UCBLyon1-CNRS)
isabelle.pitault@univ-lyon1.fr
Co-Encadrement : Jacqueline Resende De Azevedo (MCU) : LAGEP UMR 5007 (UCBLyon1-CNRS)
jacqueline.resende-de-azevedo@univ-lyon1.fr

Contexte et objectifs généraux de la thèse :
Une des voies d’administration d’actifs pharmaceutiques ou de pénétration de composés toxiques dans le corps est la voie percutanée. Pour étudier expérimentalement la pénétration de ces actifs à travers la peau, on utilise un dispositif appelé cellule de Franz. Ce dispositif permet de maintenir une peau tendue entre deux compartiments (un compartiment où les composés chimiques sont appliqués sur la peau et un réceptacle), de mesurer les flux de matière transférés d’un compartiment à l’autre et de mesurer les composés qui restent adsorbés sur la peau. Le LAGEP (et en particulier l’équipe Génie Pharmacotechnique) dispose d’une banque de données expérimentales concernant ces processus, obtenues sur des explants cutanés de peau morte ou métaboliquement viable et ce pour un grand nombre d’actifs [1-4]. Cependant, ces données n’ont pas encore été exploitées pour réaliser la modélisation fine des phénomènes de transport dans les différentes couches de la peau. Il est donc proposé dans ce travail de thèse de les exploiter et de définir les modèles les représentatifs des processus en jeu. En effet, la modélisation des processus de transport dans la peau permettrait une meilleure compréhension des interactions molécules/media. Elle est cruciale en pharmacologie pour la prédiction de la libération transdermique d’un actif, mais aussi en sécurité (attentats, accidents technologiques,…) pour l’évaluation de l’exposition cutanée aux produits toxiques. Elle pourrait aussi être utile à la conception de membranes bio-mimétiques.

Le LAGEP est très bien positionné pour mener à bien cette étude pluridisciplinaire dans la mesure où coexistent en son sein des spécialistes de Génie des Procédés ayant une très bonne expérience de la modélisation des processus de diffusion dans des matériaux complexes [5,6] et des spécialistes de Pharmacotechnie qui maîtrisent les outils expérimentaux [1-4].


Description du projet :

La peau est un milieu poreux membranaire biologique qui présente à la fois de fortes similitudes structurales avec les milieux poreux utilisés dans les procédés chimiques (catalyseurs, membranes organiques et inorganiques, adsorbant,…) et des spécificités dues à l’alternance de couches lipophiles et hydrophiles et à la présence et à l’activité des cellules la composant, qui en font une barrière naturelle sélective. La fonction barrière de la peau est assurée en partie par le stratum corneum, couche la plus superficielle de l’épiderme composée de cellules mortes. La perméabilité cutanée fait ainsi intervenir des procédés chimiques, physiques et biologiques.
Dans ce domaine, les nombreuses études expérimentales publiées ont principalement pour but d’estimer des diffusivités effectives afin de comparer les propriétés de diffusion des différentes substances chimiques. Les expériences ont été en grande majorité réalisées in vitro sur de la peau métaboliquement inactive. Mais des études récentes sur de la peau encore vivante montrent des phénomènes de transports différents dans les deux media. Des études de modélisation des phénomènes de transports ont aussi été publiées [7,8]. Les modèles sont classés en deux catégories : les modèles macroscopiques et les modèles microscopiques. Les modèles macroscopiques sont principalement des modèles de transfert par diffusion dans toute l’épaisseur de la peau. Ce sont des modèles “simplistes” utilisant souvent le modèle de Fick pour représenter les flux de matière, qui considèrent que la peau est un milieu homogène et qui souvent ne prennent en compte qu’un seul des autres phénomènes ayant lieu dans la peau (dissolution dans le fluide vecteur, évaporation pour l’eau principalement, activité métabolique dans les cellules et élimination dans le système de circulation sanguine). Quant aux modèles microscopiques, ils ne concernent que la modélisation détaillée d’une petite partie de la peau qui est souvent le stratum corneum mais qui permet de fournir des valeurs de coefficients de diffusion plus précises. Tous ces modèles n’ont été actuellement développés que pour de la peau morte. Ils ne sont pas satisfaisants pour modéliser le transport dans la peau vivante. De plus, l’utilisation du modèle de Fick ne permet pas de représenter correctement les couplages entre les espèces mobiles et les cellules et les interactions entre les espèces mobiles comme par exemple leur comportement vis-à-vis de l’évaporation de l’eau due aux conditions environnementales (température, hygrométrie).

L’objectif principal de la thèse est de modéliser les phénomènes de transports dans la peau à partir de la banque de données expérimentales du LAGEP (eq. GEPHARM). Ces données expérimentales ont été réalisées sur de la peau d’oreille de cochon morte ou vivante dans des conditions environnementales variables (température, hygrométrie) mais contrôlées. Des modèles de diffusion tels que celui de Stephen-Maxwell sera préféré au modèle de Fick pour modéliser la diffusion de mélange multi-composants en présence d’émulsion. Des modèles plus complexes et capables de simuler les effets de synergie et/ou de promotion entre actifs, phénomènes observés expérimentalement au LAGEP, seront aussi étudiés. Quelques expériences pourront être réalisées pour mieux appréhender l’établissement des modèles ou acquérir de nouvelles données pour valider les modèles.

Programme détaillé de la thèse:
La thèse se déroulera en plusieurs étapes.
a) Recherche bibliographique (propriétés physiologiques de la peau, mécanismes de transport,
interactions composants de la peau et molécule active/formulation, modèles de pénétration percutanée,…)
b) Réalisation de quelques expériences pour aider à la modélisation du système expérimental, voire la validation des modèles.
c) Choix des données expérimentales existantes pour l’établissement et la validation des modèles.
d) Modélisation de diffusion percutanée. Écriture de différents modèles sur la base des données expérimentales et de la bibliographique. Écriture des codes sous Matlab. Estimation de paramètres. Validation des modèles à l’aide des données expérimentales.
e) Comparaison avec les modèles de la littérature.

Le travail de thèse sera co-encadré par Jacqueline Resende De Azevedo, Maitre de Conférence à l’UCBL dans l’équipe GEPHARM du LAGEP pour la sélection et l’acquisition (si nécessaire) de données expérimentales.

[1] R. Paweloszek, S. Briançon, Y. Chevalier, N. Gilon-Delepine, J. Pelletier, and M.-A. Bolzinger. “Skin Absorption of Anions: Part One. Methodology for In Vitro Cutaneous Absorption Measurements.” (2016) Pharmaceutical Research 33, no. 7, 1564–1575.
[2] R. Paweloszek, S. Briançon, Y. Chevalier, N. Gilon-Delepine, J. Pelletier, and M.-A. Bolzinger. “Skin Absorption of Anions: Part Two. Skin Absorption of Halide Ions.” (2016) Pharmaceutical Research 33, no. 7, 1576–1586.
[3] A. Salerno, I. Pitault, T. Devers, J. Pelletier, and S. Briançon. “Model-Based Optimization of Parameters for Degradation Reaction of an Organophosphorus Pesticide, Paraoxon, Using CeO2 Nanoparticles in Water Media.” (2017) Environmental Toxicology and Pharmacology, 53, 18–28.
[4] A. Salerno, M.-A. Bolzinger, P. Rolland, Y. Chevalier, D. Josse, and S. Briançon. “Pickering Emulsions for Skin Decontamination.” (2016), Toxicology in Vitro, 34, 45–54.
[5] L. Courthial, A. Baudot, E. Jolimaitre, M. Tayakout, C. Jallut, « Moments method applied to the in-situ characterisation of normal butane mass transfer in MFI zeolite membranes » (2006) Desalination 193, 215–223.
[6] Y. Swesi, D. Ronze, I. Pitault, R. Dittmeyer, F. Heurtaux. « Purification process for chemical storage of hydrogen for fuel cell vehicles applications », (2007) International Journal of Hydrogen Energy, 32, 18, 5059-5066.
[7] A. Naegel, M. Heisig, G. Wittum, « Detailed modeling of skin penetration—An overview », (2013) Advanced Drug Delivery Reviews, 65, 191–207.
[8] O. G. Jepps, Y. Dancik, Y. G. Anissimov, M. S. Roberts, « Modeling the human skin barrier — Towards a better understanding of dermal absorption », (2013) Advanced Drug Delivery Reviews, 65, 152–168.

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